Der Salzburger Molekularbiologe Michael Breitenbach hat gemeinsam mit dem Krebsforscher Jens Hoffmann vom Universitätsklinikum Charite der Humboldt Universität Berlin ein digitales Werk herausgegeben, in dem die wichtigsten Krebsmodelle zusammengefasst wurden.

Die in dem e-book behandelten Krebsmodelle zeigen die große genetische und biochemische Vielfalt menschlicher Tumore auf und stellen eine wesentliche Grundlage für die klinische Forschung dar.

Seneszente Zellen werden bei Chemo- oder Strahlentherapie nicht abgetötet

„Man weiß erst seit kurzem, dass seneszente Zellen, die in vielen Tumoren vorkommen, der Chemo- wie der Strahlentherapie entkommen“, betont Professor Breitenbach, einer der Autoren des Kapitels  über die seneszenten Zellen. Diese Zellen überleben die Therapien und können sich Monate oder Jahre später wieder aktivieren. „Sie schütten Chemokine aus, die dazu führen, dass benachbarte Zellen zu Tumorzellen werden und Metastasen entwickeln.“

Es sei eine der wirklichen Schwachpunkte der gegenwärtigen Chemo- und Strahlentherapie, dass genau diese Zellen, die später zum Rückfall führen, nicht abgetötet werden, so Breitenbach. Bis vor kurzem ist der Wissenschaft nicht klar gewesen, dass es sich dabei um die sogenannten seneszenten Zellen handelt. Sie kommen nicht nur in Tumoren vor, sondern beispielsweise auch im Embryo, außerdem spielen sie im Alter eine Rolle. Die niederländische Wissenschaftlerin Marjolein Baar von der Erasmus Universität Rotterdam beschreibt in ihrer Publikation eine Methode, wie man seneszente Zellen gezielt in die Apoptose (programmierter Zelltod) führen kann.

„Wenn man diese Methode mit der klassischen Chemotherapie kombinieren könnte, wäre das sensationell“, so Breitenbach. Im Mausmodell wurde die Anwendung des Baar’schen Modells zur Verjüngung alter Mäuse bereits erfolgreich durchgeführt.

Verzicht auf Strahlen- und Chemotherapie

Hinter jedem Krebswachstum steht ein biochemischer Wirkungsmechanismus. Dieser müsste bei jeder Krebsart genau erforscht werden. Beispielsweise ist es bei einigen Leukämien gelungen, diesen zu entschlüsseln. „Dann kann man genau da ansetzen und den Krebs bekämpfen, wo das Signal auf Krebswachstum steht“, so Breitenbach. In solchen Fällen kann auf Strahlen- und Chemotherapie verzichtet werden. Dies ist aber bisher nur bei wenigen Krebsarten der Fall.

Entstehung des Tumors – Instabilität des Genoms

Ein weiteres Kapitel setzt sich mit der Instabilität des Genoms vieler Tumorarten auseinander. Das betrifft die Entstehungsgeschichte der Tumore, die oftmals über einen sehr langen Zeitraum wachsen. Für die Wissenschaft ist es ein großes Problem, wenig bis nichts über die frühen Schritte  der Tumorentstehung zu wissen. „Es lässt sich bis heute nicht rekonstruieren, wie das Ganze überhaupt passiert ist“, so Breitenbach.

„Wir wissen aus bestimmten indirekten Überlegungen, dass die Zeit von der Primärmutation bis zum klinisch relevanten Tumor in manchen Fällen bis zu 20 Jahre sein kann“, so Breitenbach. Ein gewaltiger Nachteil in der Krebsforschung. Denn Millionen von Krebszellen durchschwirren den Körper, die meisten werden jedoch vom Immunsystem beseitigt. In jenen Fällen, wo sich der Tumor durchsetzen kann, spielt eine lange Kette von genetischen Ereignissen eine wesentliche Rolle, wozu auch die Instabilität des Genoms zählt. Bei operativ entfernten Tumoren wurde gesehen, dass diese oft ein stark abweichendes Chromosomenbild im Vergleich zur normalen Zelle aufweisen.

Italienische Wissenschaftler haben daher versucht, die Entstehung der genomischen Instabilität aufzuklären. Dies gelang mit Hilfe eines ausgeklügelten Hefemodells. Auch an diesem Kapitel ist Michael Breitenbach Mitautor.  

Krebsmodelle bei höheren Tieren

Ein Kapitel widmet sich den Krebsmodellen bei höheren Tieren, wie etwa genveränderten Mäusen. So gibt es unzählige genveränderte Mäuse (transgene Mäuse), die bevorzugt bestimmte Krebsarten entwickeln oder auch nicht. Möglich wurde dies mit Hilfe moderner und präziser Methoden der genetischen Manipulation. Zahlreiche weitere für die Krebsforschung relevante Fragen können in transgenen Mäusen untersucht werden.

Da in der Maus nicht alle molekularbiologischen Fragen menschlicher Tumore beantwortet werden können, sind weitere Tiermodelle entwickelt worden, etwa mit Schweinen oder Zebrafischen. Das sogenannte „oncopig“ Modell im Schwein kann beispielsweise Fragen der Rolle des Stoffwechsels kanzerogener Substanzen besser beantworten, als das Mausmodell. Das Zebrafisch-Krebsmodell ermöglicht wiederum große und erfolgreiche screening Versuche zur Testung weiterer und spezifischer Chemotherapeutika.

Dreidimensionale patientenspezifische Zellkultur

Die Dreidimensionale patientenspezifische Zellkultur ist das Spezialgebiet von Co-Herausgeber Jens Hoffmann. Dort werden Tumorzellen, die Patienten entnommen wurden, mit Hilfe einer bestimmten Zellkultur gezüchtet.

Krebsentstehung über die NADPH-Oxidase

Ein von Professor Breitenbach bearbeitetes Kapitel ist jenes über das Gen Nox4, kodierend für eine NADPH-Oxidase, das in der Krebsentstehung und der Bildung von Metastasen eine wichtige Rolle spielt. Das Gen wurde zunächst in der Hefe untersucht und später in menschlichen Zellen. Dabei fanden Breitenbach und sein Team heraus, dass dieses Gen für die Mobilität von Tumorzellen ausschlaggebend ist, dh. es für die Entwicklung von Metastasen verantwortlich ist. Es könnten in der Folge Krebsmedikamente entwickelt werden, welche die Signalwege der NADPH-Oxidase blockieren. Das Problem dabei ist, dass NADPH-Oxidasen aber auch lebenswichtige Funktionen übernehmen und ein Angriff darauf extrem selektiv vorgenommen werden müsste.

Das e-book Cancer Models erschien in Frontiers in Oncology – Cellular and Molecular Oncology. Herausgegeben von Michael Breitenbach (Molekularbiologie der Universität Salzburg) und Jens Hoffmann (Krebsforscher am Universitätsklinikum Charite der Humboldt Universität Berlin und Geschäftsführer der Firma EPO Berlin-Buch).

Zugänglich unter: Breitenbach, M., Hoffmann, J. eds. (2019) Cancer Models. Lausanne:Frontiers  Media doi: 10.3389/978-2-88945-701-4

Kontakt: Em. Univ.-Prof. Dr. Michael Breitenbach
Fachbereich Biowissenschaften der Universität Salzburg

Fotonachweis: Kolarik 

Bildnachweis: Buchcover
Em. Univ.-Prof. Dr. Michael Breitenbach. Fotonachweis: Kolarik